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卢东怡::科研是为数学和宇宙神圣的美
2018年01月23日

 卢东怡Maxi 

深国交2013届毕业生  本科毕业于美国加州大学-洛杉矶,目前在加州理工大学攻读生物学博士

 

在MCDB的毕业典礼上跟MCDB系主任Uptal Banerjee握手

 20136月,我结束了深国交的疯狂之旅,与众国交学子盛装参加毕业典礼,迎接即将到来的留学生活。9月抵达洛杉矶,来UCLA报到,准备探索文理各科专业。因为兴趣广泛,大一的我曾想过学人类学、哲学、宗教史、艺术史、生理学、生物化学、分子生物学等等,最终选择了分子生物学(Molecular, Cell, and Developmental Biology, MCDB)。在大二最后一学期,我上了MCDB必修的生物化学和胚胎学课,从中了解了分子系统如何准确调控葡萄糖代谢和胚胎发育。这两门课激发了我对系统生物学的兴趣,于是大二暑期,我决定选系统生物学(Computational and Systems Biology, CSB)作为第二专业。

仿佛乘坐了时光机,转眼间,我抵达了20176月。我顺利完成了这两个专业的课业,穿上了学士服,依依不舍地与两个专业的教授告别,并迎接即将到来的PhD之旅。20179月,我重返洛杉矶(其实是洛杉矶郡一个叫Pasadena的小城),去加州理工报到,攻读系统生物学博士。

我在UCLA的旅途有几大方面:课业、科研、课外活动。先谈课业。其实我在MCDBCSB的课程中收获都很大,虽然收获的方面不同。MCDB的专业课非常强调科研方法,每门课上,学生每周都必须读一篇论文,并于助教探讨和批判论文的实验方法和结果。有的课还要求学生对全班讲解论文。其实连《自然》、《科学》、《新英格兰医学杂志》、《细胞》这种著名杂志上的论文也并不完美,学生看了这类论文还能提出很多问题。往往一讲到生物学,大家都会想到死记硬背人体器官和基因的功能。记忆器官、分子、基因的功能确实很重要,但MCDB课不光考记忆,还考实验设计和数据分析。我之前上过MCDB的一门细胞生物学课,这门课每周都考学生对论文的理解。有位同学上了MCDB的一门关于干细胞的课,她说那门课的期末考试就是像要真正搞科研一样提出并计划新的课题。在这种教学模式中,我们能更深入地理解各种实验方法,更严谨地设计实验及分析数据,更能用批判性的眼光看前人的研究成果。

 

C&SB专业集体照,后排是2017届的毕业生。

自从DNA双螺旋结构被发现,分子生物学非常成功地加深了人类对生命和疾病的理解。但是分子生物学一般一次只研究一个分子,一个基因,一个生化途径。因为生物是由成千上万个基因和分子密切结合构成的,所以分子生物学的方法一定有局限性。近年来,随着计算机技术的发展,有一门叫系统生物学的学科在崛起。系统生物学研究众多各层面(从分子和基因到生态系统)的部分如何密切合作形成生命现象。系统生物学有几大分支,例如用数学建模模拟生物系统的行为、分析基因组、转录组(转录是基因表达的一个环节)等大数据来宏观理解疾病和生命现象,用数学和计算机方法设计医疗器械和药物。因此CSB要求学生在生物学以外学数学(尤其是微分方程)、统计学、计算机、电子工程(主要为了学控制论来模拟生物系统的行为)。有的科学家说系统生物学是医学的未来。系统生物学的成果目前已经有了临床应用,例如通过基因组测序诊断罕见遗传病,通过大数据制定个性化医疗方案和预测疾病风险,用大数据和数学模型找出癌细胞的弱点等等。

CSB课程和MCDB很不一样。CSB是一门跨领域学科,结合生物学、化学、数学、计算机学的知识。CSB也非常注重研究,但是跟MCDB的方式不同。在CSB课上,教授带领学生推导各种数学模型来模拟生态系统、传染病的扩散、酶的催化速率、药代动力学、癌细胞繁殖、分形几何等各种现象。而且每个学生必须参与科研,提交论文才能毕业。CSB还有一门课专门教学生如何写论文以及讲解研究课题。从CSB和我的课题(见下文)中我学会了整合各学科的知识并于不同系和实验室合作。同时,也一次又一次被数学之美所震撼,有时我还有点后悔没选数学专业。

UCLA,据我了解,大多数学生命科学的学生都参与科学研究(在UCLA,生命科学包括MCDB、生理学、微生物学、生态学、神经科学、生物化学、普通生物学等专业),很大程度上因为美国的医学院很注重学生的科研经验(在美国,本科是没有医学的,医学只有博士学位)。虽然我没有报医学院,但在我的UCLA旅途中,科研跟课业一样重要。在大二,我加入了MCDBProf. Arjun Deb实验室,这也是我第一个实验室。Prof. Deb研究在心肌梗塞后心肌的修复。在这个实验室,我染了很多玻片来测量老鼠心肌梗塞后心脏瘢痕组织的面积,看RITA基因是否跟瘢痕组织相关。我还学会了养细胞和用qPCR测量基因表达。但在大二后的暑期,因为Prof. Deb 实验室的员工大面积辞职,而且我开始对系统生物学感兴趣,所以加入了同一层楼人类遗传学系和医学院Prof. Aldons J. Lusis的实验室。Prof. Lusis在上世纪80年代就来了UCLA,而且人缘很好,生命科学教授几乎全认识他。Prof. Lusis的实验室主要用系统遗传学整合基因组、转录组、表观基因组、代谢组、微生物组等数据来研究动脉粥样硬化和脂肪肝的致病分子机理。

Prof. Lusis的实验室,我开始协助一名研究铁代谢的博士后Brie FuquaBrie100多个品种的纯种老鼠喂高铁饲料来研究铁代谢的遗传学。在暑假的最后两周,我学会了用R语言(一种统计学语言)编程分析数据。最开始我给老鼠做核磁共振来测量脂肪,肌肉,流质的重量,然后用R语言分析核磁共振和验血数据。因为前人没有如此系统地研究过铁代谢的遗传学,我们最开始很好奇高铁饲料对不同品种的老鼠各器官有什么影响,于是我再次坐在了显微镜前,观察了9个品种的肝脏、胰脏、脾脏、十二指肠、大肠、肾,并发现肝脏有最奇特的症状。虽然高铁饲料的脂肪含量是正常的,但有的品种在吃了一段时间的高铁饲料后得了脂肪肝,而有的品种没有。这说明品种,也就是一些基因的版本,与铁超标和脂肪肝之间的关系相关。但哪些基因能把肝脏铁超标和脂肪肝连接在一起?这就是我的课题的开端。

目前,非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是全球最常见的慢性肝脏病,跟肥胖和2型糖尿病密切相关。在西方国家,20-30%的人口有NAFLD,而在亚洲是5-18%。大约40%NAFLD会发展成肝炎(全称叫non-alcoholic steatohepatitis, NASH),NASH最终可能会发展成肝硬化和肝癌。前人已经发现肝脏铁超标跟NAFLD致病和往NASH方向的发展相关,但是这种关联背后的分子机理还不明确。在大三后的暑期和大四一整年中,我提取了那些铁超标老鼠肝脏中的脂肪,然后用全基因组关联分析(genome wide association study, GWAS)找出跟铁超标老鼠的脂肪肝相关的基因。然后我用Mergeomics算法结合转录组学和生化途径数据找出可能真正连接铁超标和脂肪肝的基因,例如Elovl5, 一个管生成不饱和脂肪酸的基因。2017年暑期我还得分析新的转录组学数据,并查资料研究这些基因说明哪些途径能连接铁超标和脂肪肝。后人还需要做实验验证这些基因到底是否连接铁超标和脂肪肝。我希望在加州理工开学前能提交论文,可能会发表到《遗传学》杂志上。

在做这项课题的过程中,我学会了整合各学科的知识并跟别的实验室合作。提取脂肪需要化学知识,理解铁和脂肪的代谢和调控需要生物化学和分子生物学的知识,理解GWAS还需要遗传学、基因组学、统计学、线性代数,实施GWASMergeomics需要编程。20175月,我在一个铁代谢国际报告会上讲解了我的课题,也跟该行业的高人做了探讨。在BrieProf. Lusis的帮助下,我还找了计算机系的GWAS专家Eleazar Eskin教授和开发MergeomicsZeyneb Kurt来寻求数据分析方面的帮助。过去,爸妈非常担心我社交能力不够,但在合作过程中,我的社交能力有了明显提高。

我还学会了耐心和谦卑。做实验科学的人很清楚,实验经常失败,需要耐心排查问题,摸索一段时间才能成功。哪怕实验貌似成功也得耐心排除其他可能导致这种结果的可能。其实分析大数据也是如此。记得我第一次用Mergeomics的时候,没调整参数就开始跟别人分享结果,问结果是什么意思。后来跟开发Mergeomics的人谈了才知道我参数没弄对,结果可能有问题,只有耐心测试不同参数才能找到合适的值。后来终于把Mergeomics搞对了,我又开始急于求成,过早地根据结果下结论,而且把结论讲给了同学听。结果在细心查阅资料后我才发现之前下的结论很可能是错的。这次我再也不好意思在深度分析前就开始炫耀结果了。

谈到大学,很多人不光想到课程,还会想到校园生活。很遗憾,因为我性格内向,再加上课业繁重,很少有参加学生社团。虽然没有社团,但是我有群体的归属感。我们实验室的氛围非常友好,而且CSB由于课业要求很高,学生很少,2017届只有4名毕业生。虽然我身在异国他乡,实验室和CSB的教授和同学们成了我的大家庭。

我非常佩服美国海纳百川的精神。我朋友不多,但是他们来自世界各地。有祖籍是菲律宾,伊朗,印度,亚美尼亚,越南的,还有混血的。我交友其实不看国籍和肤色,主要看兴趣爱好,所以我的朋友大多也学生命科学,我们还经常在家探讨科研问题。从大三开始,我跟同学在外面合租房子。从此,我们得自己做饭,我的厨艺也提高了很多。在这种海纳百川的环境中,我不光做过中餐,还做过美国、意大利、墨西哥、黎巴嫩的菜系(不过是美式化的版本)。平时在附近饭店也能经常吃到墨西哥Taco,伊朗和希腊的Kabob(其实国内的羊肉串也是Kabob的一种),中东的鹰豆泥和Falafel,泰国菜,印度菜,越南米粉Pho,日本和韩国料理。说实话,过去在学生活动中我还吃过巴基斯坦和索马里菜,喝过沙特咖啡。我们学校南边不远就是伊朗城,不光有饭店,还有伊朗书店、超市、画廊。再往南,往西走一会儿就到了一条日本街,有很多日本饭店和超市。有时候真觉得这有点像世博会。

 

大三的时候我在用海报讲解我的研究成果。那位很高的女生是指导我的一名博士后。

我也经常去美术馆看画展,而且走到哪里都一定要去美术馆,因为艺术使我思考。这边美术馆也像世博会一样。虽然大部分展品是西方艺术,但是很多美术馆都有世界各地的作品,展现世界各地各年代不同的思维模式。虽然艺术家可能没听说过系统生物学,但是有的艺术品仿佛能生动形象地展示系统生物学的概念,把现实中的时空和数学抽象的时空融为一体。这也是为什么我那么喜欢艺术——对艺术的主观看法本身也是一门艺术。

放假的时候我也没少旅游。我去了好几次圣地亚哥,还去了旧金山、图森、纽约、波士顿。旅游的时候还参观了各大名校:我真的很佩服麻省理工(MIT)的创新精神。在MIT校园,雕塑无所不在,而且建筑设计很新颖,以至于在校园散步都能激发灵感。MIT机械工程系过去还有过一名用机械工程做雕塑的艺术家。我也很欣赏加州理工清静的环境和二、三十年代现代主义建筑,而且附近还有幽静的Huntington植物园和美术馆,这种环境也很能激发灵感。我很欣赏纽约的艺术氛围,在纽约,几乎你能想到的所有东西都有自己的美术馆。纽约街头的艺术装饰风格建筑和美术馆让我在几天内体验到20世纪的好几场艺术革命。不过在纽约,我最喜欢的地方还不是曼哈顿的中心,而是曼哈顿北部大都会美术馆的一个关于中世纪欧洲艺术的分支,离哥伦比亚大学医学院不远。这个分支叫The Cloister,修道院庭院的意思,在哈德逊河边,有仿Romanesque和哥特式建筑和彩色玻璃。在博物馆里就像穿越时空一样来到一个中世纪修道院,非常幽静。再加上哥大医学院有很好的系统生物学实验室,我报了哥大。

其实我原本想本科毕业后在实验室再呆一年,验证我用计算机方法发现的基因,但是我还是愿意冲击一下名校。所以2016年我只报了MIT这种顶尖大学,没指望被任何学校录取。很遗憾,我没有被MIT录取。但我进了哥大和加州理工。最终我选择了加州理工,不完全是因为牌子,而是因为相对哥大,加州理工更有探索和开拓创新的精神,更能让疯狂的想法成为新发现,而且学生少,这样还能像大家庭一样。面试的时候,我确实遇到了一名有疯狂想法的教授。她为了探索而研究水母的发育和基因调控,因为水母不是老鼠和果蝇那种经典生物模型。她实验室的人把水母切开,拼成各种形状看水母会长成什么样,先不让临床价值拘束思维。

感谢国交,让我能跟随我对科学的热爱,探索自然值得敬畏的美。当时不像很多同学,我很少在课外刷题,而是学我喜欢的话题,例如流体力学和天文学。我也非常感谢国交的美术课。虽然我AS美术拿了个C,然后在A2退掉了A-Level美术,是美术教会了我如何把一个新颖的想法发展成真正的作品。科研需要新颖的想法,但是像艺术,更需要耐心,汗水,和严谨的思路把想法变成新的发现。美术也让我更能体会到科学之美,这也是我做研究的主要动力之一。在UCLA4年间,我学会了像科学家一样思考。我非常期待能在加州理工继续提高科研能力,把疯狂的想法变成新发现,成为一名真正的科学家。我希望在拿到PhD后继续做科学研究,不一定是系统生物学,因为我的兴趣可能会变。这不是为了功名利禄,不是为了光宗耀祖,而是为了数学和宇宙神圣的美。

 

我在用Prussian Blue给肝脏切片染色,肝脏里的铁会跟Potassium Ferrocyanide (II) 发生反应,产生蓝色沉淀,指出肝小叶中铁含量高的部位;细胞其它部位染成粉红色。

PS:也许学弟学妹想问我能给他们什么建议。第一,本科没申请好不是世界末日。我在哥大和加州理工面试的时候遇见了很多非名牌大学(例如亚利桑那州州立大学以及一些我从来没听说过的学校)的学生。报PhD的目的主要是搞研究,所以说假如你想上名校,你本科就最好有至少一年的研究经验,最好多去报告会讲解你的课题,如果有可能,发表论文。假如你不喜欢搞研究,那最好去医学院,药学院,法学院,神学院等拿别的博士(其实有很多不同种博士学位)。其实医学院跟PhD很不一样,主要是上课和临床。别的学院的申请过程也跟PhD很不同。PhD申请材料中最重要的是Statement of Purpose (SOP) 和三封推荐信,不过有的学校会要求你提供别的材料。SOP有点像个人陈述,主要是关于你的研究兴趣,对PhD做的准备,还有为什么该校适合你。写每一篇SOP前你一定要做好关于该校的研究,为每所学校量身定做SOP。国际生报公立学校的难度比私立学校要大很多,因为PhD一般都有全额奖学金,而在公立大学,国际生的学费比本州学生高好几倍。假如说你真的想上PhD,你大四没申好也不是世界末日,因为进了面试的大多数学生在本科毕业后都实习过至少一年,有的还读过硕士。其实只要你进了面试,你已经有至少50%的概率被录取。我记得哥大是60%左右,加州理工是至少80%。选择PhD学校也不要光看牌子,得看教授,学校文化,周边环境,因为PhD大多数时间都花在研究上,而不是在课上,而且你得在学校周边住上五六年。

第二,俗话说“书中自有黄金屋”,“学海无涯苦作舟”,等等,但是根据我的生活经历,我非常不赞同。说实话,搞学术确实有苦的时刻,但是我几乎每次跟教授和博士后谈话都能感受到他们对科研和教学的热情。西方历史上很多科学家搞科研不是为了功名利禄,而是为了探索上帝创造宇宙美妙神奇的作为。其实在美国,科学家的工资比医生要低很多,但他们对科学的热爱和对真理的追求,而不是功名利禄,在推动他们前行。我希望你们能考虑考虑西方这种对学术的看法跟中国传统的看法相比如何。

第三,你的思维不应该拘泥于某一门学科,应该多了解别的学科。例如,每一名科学家都得面对一个问题:什么是科学?但这个问题已经超出了科学的范畴,这是一个哲学问题。而且不同学科之间的交流能碰撞出思维的火花。系统生物学已经是一个例子,其实历史上生物化学是另外一个例子;过去不同学科碰撞出的火花已经成为了新的独立的学科。我再举一个例子:在伽利略同时期,有一名英国天文学家也在用望远镜观测月球,但当时只有伽利略认为月球上有山。那是因为伽利略学过文艺复兴时期的写实主义艺术,他用从美术学来的光与物体之间的关系推断出月球上有山。

第四,如何在大学拿到好成绩?上课的目的不是拿A,而是学到知识,考试的目的是看你知识掌握的如何。如果你理解课的内容,那你自然能拿到好成绩。我的学习方法不是刷题,而是推导所有公式,尽量彻底解释所有知识点,把课内外的知识连成一个网络。我备考SATGRE也是如此。阅读是我最大的弱点,但是SATGRE阅读考什么?批判性思维。因为我对哲学,艺术史,科学史感兴趣(因为我想理解科学根本的意义),我看了这方面很多书和文章,也全都用英文看,因为这方面顶级的资料都是英文的。这些学科对批判性思维要求很高,于是我GRE阅读自然就上去了。论文写多了GRE写作也自然就上去了。如果你SATGRE阅读死也上不去(国内很多学生都有这种问题),我建议你用英文看你感兴趣但是比较有难度,有深度的书或文章,然后总结你从那些文章中学到了什么,是否认同作者的观点。不过GRE这种标准化考试还是需要一些解题技巧。这里我推荐Magoosh的在线教程(没促销半年$199,有促销$99),我觉得很有效,还能给你省掉上补习班的一大笔钱。其实Magoosh也有SATLSATGMATTOFEL教程。我的原则是抓住根本,不要光糊弄考题;其实糊弄在某种程度上就是作弊,因为学校无法通过你的成绩准确判断你考试考到的能力到底怎样,最终损人不利己。

第五,如何在大学加入实验室?美国学生一般在大二或大三加入实验室。在大一,很多学生还可以轻松地换专业,而到了大四可能已经太晚了。你得先上你们系的网站看教授的研究兴趣。你也可以看别的系跟你的兴趣相关的课题。然后根据兴趣,你可以给教授发邮件,说明你有兴趣加入他的实验室,不过要发给好几个教授,因为绝大多数的教授都不回复学生申请加入实验室的邮件。为什么不回复?我问过两名教授,这是他们的解释:因为过去有些学生不够耐心,刚培训完还没能正式协助研究就走了,导致实验室浪费钱和时间。所以如果你要加入实验室,就一定要证明你能够坚持。我也建议你直接去实验室找教授,我就是这样加入我第一个实验室的。另外一种方式是跟助教沟通。助教一般是在读博士生,他们能跟他们的导师谈你加入实验室的事。如果你对教你课的教授的课题感兴趣,你也可以在课后直接面谈。面谈还有一点重要性:实验室的氛围会影响你课题的发展。我第一个实验室的员工大面积辞职很大程度上是因为氛围不好,因为教授特别凶,我找他签个名都胆战心惊,连博士后都怕他。但在我第二个实验室,教授非常和蔼可亲,实验室的氛围很友好,大家也愿意交流想法,探讨问题。只有通过面谈才能看到实验室的氛围。

 

C&SB专业的集体照

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